《大蛇再襲》主要講述了男主角任傑（賴藝 飾）爲了給身患絕症的兒子籌錢治病，報名參加了一場荒島闖關贏取百萬獎金的真人遊戲，與神祕美女白領娜迦（辛珏 飾）、過氣主播褚甜甜（黎雲 飾）、便利店店員梁海、中年婦女張素英、醫藥公司老闆張子峯（袁珉 飾）、救護車司機方文建（王議偉 飾）、愛佔小便宜的無業青年呂峯等人結成小隊，共同開啓了神祕的荒島奪金之旅。然而隨着遊戲的進行，讓所有人始料未及的是奪取百萬獎金的闖關遊戲竟然變成遊戲定生死的生存遊戲——隊友之間不僅因爭奪闖關獎金而內訌不斷，更在荒島神祕巨蟒的追擊下死傷慘重，而看似毫無關聯的衆人，隨着闖關的進行，也慢慢浮現出錯綜複雜的關係脈絡。前有機關沖沖，後有巨蟒追殺，一場蟒口求生、人性善惡抉擇的考驗正式開始……